Komórki nowotworowe są mistrzami adaptacji. Podczas gdy większość zdrowych komórek jest w stanie zmienić źródła paliwa, aby przetrwać w obliczu niedoboru składników odżywczych, w wielu nowotworach rozwija się specyficzna zależność od pewnych składników odżywczych, które napędzają ich szybki podział. Jedną z tych substancji jest glutamina, aminokwas niezbędny do syntezy białek i DNA, które stymulują wzrost nowotworu.
Zjawisko to, często nazywane „uzależnieniem od glutaminy”, od dawna jest przedmiotem badań naukowców. Jednak główną przeszkodą w leczeniu raka zawsze była zdolność komórek nowotworowych do „przełączania się” – znajdowania alternatywnych szlaków metabolicznych umożliwiających przetrwanie nawet w przypadku zablokowania glutaminy.
Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie Molecular Cell zidentyfikowało specyficzny mechanizm tego przeżycia i, co ważniejsze, potencjalny sposób jego stłumienia.
Rola pirogronianu i „licencja metaboliczna”
Badanie prowadzone przez dr Alexisa Jourdaina i dr Miriam Lichy z Uniwersytetu w Lozannie (Unil) sprawdzało, w jaki sposób komórki omijają zapotrzebowanie na glutaminę, stosując cząsteczkę bogatą w węgiel, a mianowicie pirogronian.
Naukowcy odkryli, że aby wykorzystać pirogronian jako alternatywne źródło energii, komórki wymagają kluczowego enzymu mitochondrialnego, karboksylazy pirogronianowej. Enzym ten nie może działać samodzielnie; do działania wymaga witaminy B7 (biotyny).
Badanie sugeruje, że witamina B7 działa jak swego rodzaju „licencja metaboliczna”. Gdy biotyna jest obecna, enzym jest aktywowany, umożliwiając pirogronianowi przedostanie się do systemu energetycznego komórki i zrekompensowanie braku glutaminy. Jeśli witamina ta zostanie usunięta lub stanie się niedostępna, enzym przestaje działać, „licencja” zostaje cofnięta, a zdolność komórki do wzrostu i podziału zostaje drastycznie zmniejszona.
Połączenie FBXW7: dlaczego niektóre nowotwory są bardziej podatne na ataki
Badanie wykazało również istotny związek między mutacjami genetycznymi a uzależnieniem metabolicznym. Zespół skupił się na genie FBXW7, który często ulega mutacji w przypadku różnych typów nowotworów.
Wyniki wykazały bezpośredni związek przyczynowo-skutkowy:
1. Występuje mutacja: Występuje mutacja w genie FBXW7.
2. Wyczerpanie enzymu: Ta mutacja powoduje częściową utratę enzymu karboksylazy pirogronianowej.
3. Pułapka metaboliczna: Bez tego enzymu komórka nie może już efektywnie wykorzystywać pirogronianu.
4. Uzależnienie: Komórka nowotworowa znajduje się w stanie absolutnej zależności od glutaminy.
Jest to znaczące odkrycie, ponieważ identyfikuje konkretną grupę pacjentów – tych z mutacjami FBXW7 – którzy mogą znacznie lepiej reagować na leczenie ukierunkowane na metabolizm glutaminy.
Implikacje dla przyszłej terapii raka
Od lat badania kliniczne mające na celu blokowanie glutaminy przynoszą mieszane rezultaty. To badanie pomaga wyjaśnić przyczynę: komórki nowotworowe nie są statyczne, są elastyczne metabolicznie. Jeśli jeden szlak jest zablokowany, po prostu przełączają się na inny, na przykład szlak pirogronianowy.
Rozumiejąc ten „plan awaryjny”, naukowcy mogą przystąpić do tworzenia lepszych modeli leczenia. Zamiast skupiać się na jednym składniku odżywczym, przyszła terapia może skupiać się na jednoczesnych zakłóceniach metabolizmu – jednoczesnym blokowaniu głównego paliwa (glutaminy) i mechanizmu rezerwowego (zależnego od biotyny szlaku pirogronianu).
„To badanie otwiera nowe możliwości opracowania innowacyjnych strategii terapeutycznych, które uwzględniają wysoką elastyczność metaboliczną komórek nowotworowych” – podsumowuje Alexis Jourdain.
Wniosek
Identyfikując, w jaki sposób witamina B7 i enzym karboksylaza pirogronianowa pozwalają komórkom nowotworowym ominąć niedobory składników odżywczych, naukowcy odkryli nową lukę, która może prowadzić do skuteczniejszych skojarzonych metod leczenia raka.
