Раковые клетки — мастера адаптации. В то время как большинство здоровых клеток способны менять источники «топлива», чтобы выжить в условиях дефицита питательных веществ, многие опухоли вырабатывают специфическую зависимость от определенных нутриентов для обеспечения своего стремительного деления. Одним из таких веществ является глутамин — аминокислота, необходимая для синтеза белков и ДНК, которые стимулируют рост опухоли.
Это явление, часто называемое «глутаминовой зависимостью», давно является объектом изучения ученых. Однако серьезным препятствием в лечении рака всегда была способность опухолевых клеток «переключаться» — находить альтернативные метаболические пути, чтобы выжить даже при блокировке поступления глутамина.
Новое исследование, опубликованное в журнале Molecular Cell, выявило конкретный механизм, обеспечивающий это выживание, и, что более важно, потенциальный способ его подавления.
Роль пирувата и «метаболическая лицензия»
Исследование, проведенное под руководством доктора Алексиса Журдена и доктора Мириам Лиши в Лозаннском университете (Unil), изучило, как клетки обходят потребность в глутамине, используя богатые углеродом молекулы, а именно пируват.
Исследователи обнаружили, что для использования пирувата в качестве альтернативного источника энергии клетке необходим критически важный митохондриальный фермент — пируваткарбоксилаза. Этот фермент не может функционировать самостоятельно; для его работы требуется витамин B7 (биотин).
Исследование предполагает, что витамин B7 выступает в роли своего рода «метаболической лицензии». При наличии биотина фермент активируется, позволяя пирувату поступать в энергетическую систему клетки и компенсировать нехватку глутамина. Если этот витамин удаляется или становится недоступным, фермент перестает работать, «лицензия» аннулируется, и способность клетки к росту и делению резко снижается.
Связь с FBXW7: почему некоторые виды рака более уязвимы
Исследование также устанавливает важнейшую связь между генетическими мутациями и метаболической зависимостью. Команда сосредоточила внимание на FBXW7 — гене, который часто мутирует при различных типах рака.
Результаты выявили прямую причинно-следственную связь:
1. Происходит мутация: В гене FBXW7 возникает мутация.
2. Истощение фермента: Эта мутация приводит к частичному исчезновению фермента пируваткарбоксилазы.
3. Метаболическая ловушка: Без этого фермента клетка больше не может эффективно использовать пируват.
4. Зависимость: Раковая клетка оказывается в состоянии абсолютной зависимости от глутамина.
Это значимое открытие, так как оно позволяет выделить определенную группу пациентов — тех, у кого есть мутации FBXW7, — которые могут быть гораздо более восприимчивы к методам лечения, нацеленным на метаболизм глутамина.
Значение для будущей терапии рака
В течение многих лет клинические испытания, направленные на блокировку глутамина, давали неоднозначные результаты. Это исследование помогает объяснить причину: раковые клетки не статичны, они обладают метаболической гибкостью. Если один путь заблокирован, они просто переключаются на другой, например, на путь использования пирувата.
Понимая этот «запасной план», ученые могут перейти к созданию более совершенных моделей лечения. Вместо воздействия на один единственный нутриент, будущая терапия может быть сосредоточена на одновременном нарушении метаболизма — одновременной блокировке основного топлива (глутамина) и резервного механизма (зависящего от биотина пути использования пирувата).
«Это исследование открывает новые пути для разработки инновационных терапевтических стратегий, которые учитывают высокую метаболическую гибкость опухолевых клеток», — заключает Алексис Журден.
Заключение
Выявив, как витамин B7 и фермент пируваткарбоксилаза позволяют раковым клеткам обходить дефицит питательных веществ, исследователи обнаружили новую уязвимость, которая может привести к созданию более эффективных методов комбинированного лечения рака.
