Ракові клітини – майстри адаптації. У той час як більшість здорових клітин здатні змінювати джерела «палива», щоб вижити в умовах дефіциту поживних речовин, багато пухлин виробляють специфічну залежність від певних нутрієнтів для забезпечення свого стрімкого поділу. Однією з таких речовин є глутамін амінокислота, необхідна для синтезу білків і ДНК, які стимулюють зростання пухлини.
Це, часто зване «глутаминовой залежністю», давно є об’єктом вивчення вчених. Однак серйозною перешкодою у лікуванні раку завжди була здатність пухлинних клітин «перемикатися» — знаходити альтернативні метаболічні шляхи, щоб вижити навіть при блокуванні надходження глутаміну.
Нове дослідження, опубліковане в журналі Molecular Cell, виявило конкретний механізм, що забезпечує це виживання, і, що більш важливо, потенційний спосіб його придушення.
Роль пірувата та «метаболічна ліцензія»
Дослідження, проведене під керівництвом доктора Алексіса Журдена та доктора Міріам Ліші в Лозаннському університеті (Unil), вивчило, як клітини обходять потребу в глутаміні, використовуючи багаті на вуглець молекули, а саме піруват.
Дослідники виявили, що для використання пірувату як альтернативного джерела енергії клітині необхідний критично важливий мітохондріальний фермент — піруваткарбоксилаза. Цей фермент неспроможна функціонувати самостійно; для його роботи потрібно вітамін В7 (біотин).
Дослідження передбачає, що вітамін B7 виступає в ролі свого роду “метаболічної ліцензії”. За наявності біотину фермент активується, дозволяючи пірувату надходити в енергетичну систему клітини та компенсувати нестачу глутаміну. Якщо цей вітамін видаляється або стає недоступним, фермент перестає працювати, «ліцензія» анулюється, і здатність клітини до зростання та поділу різко знижується.
Зв’язок з FBXW7: чому деякі види раку більш вразливі
Дослідження також встановлює найважливіший зв’язок між генетичними мутаціями та метаболічною залежністю. Команда зосередила увагу на FBXW7 – гені, який часто мутує при різних типах раку.
Результати виявили прямий причинно-наслідковий зв’язок:
1. ** Відбувається мутація: ** У гені FBXW7 виникає мутація.
2. Виснаження ферменту: Ця мутація призводить до часткового зникнення ферменту піруваткарбоксилази.
3. Метаболічна пастка: Без цього ферменту клітина більше не може ефективно використовувати піруват.
4. Залежність: Ракова клітина виявляється у стані абсолютної залежності від глутаміну.
Це значне відкриття, так як воно дозволяє виділити певну групу пацієнтів – тих, хто має мутації FBXW7, – які можуть бути набагато сприйнятливіші до методів лікування, націленим на метаболізм глутаміну.
Значення для майбутньої терапії раку
Протягом багатьох років клінічні випробування, спрямовані на блокування глютаміну, давали неоднозначні результати. Це дослідження допомагає пояснити причину: ракові клітини не статичні, вони мають метаболічну гнучкість. Якщо один шлях заблокований, вони просто перемикаються на інший, наприклад, шлях використання пірувату.
Розуміючи цей «запасний план», вчені можуть перейти до створення досконаліших моделей лікування. Замість впливу на єдиний нутрієнт, майбутня терапія може бути зосереджена на одночасному порушенні метаболізму — одночасному блокуванні основного палива (глутаміну) і резервного механізму (залежного від біотину шляху використання пірувату).
«Це дослідження відкриває нові шляхи розробки інноваційних терапевтичних стратегій, які враховують високу метаболічну гнучкість пухлинних клітин», — робить висновок Алексис Журден.
Висновок
Виявивши, як вітамін B7 та фермент піруваткарбоксилаза дозволяють раковим клітинам обходити дефіцит поживних речовин, дослідники виявили нову вразливість, яка може призвести до створення більш ефективних методів комбінованого лікування раку.
